关注人类衰老及衰老相关疾病发生发展过程中，组织特异性干细胞的生理或病理变化，以及致使这种改变的遗传因素与环境因素的互作关系。通过建立人干细胞研究体系，逐一梳理并阐明干细胞增龄性改变的标志物，发掘介导干细胞衰老的关键作用通路，并据此发展有效减缓人类干细胞衰老的干预手段。综合利用人类早衰症和非人灵长类动物模型，结合新一代组学技术及其他生物学手段，研究人类器官退行和组织特异细胞稳态改变的分子信号网络，绘制增龄伴随的遗传和表观遗传变化图谱，发现调控器官失稳和促进原位再生的关键基因或候选小分子药物。

课题组近期研究工作包括：

　　（1）神经系统疾病发生过程中神经及神经干细胞病理改变的分子基础：发现帕金森氏症患者神经干细胞核结构改变的分子基础与病理意义（Nature, 2012）；发现Cdk5蛋白亚硝基化可引发大脑皮层神经元树突棘丢失（PNAS, 2011）；建立了神经胶质瘤研究的细胞和动物模型，为神经胶质瘤的起源、发病机理及与衰老的联系等提供了线索与研究平台（Nature Communications,2015）。

　　（2）发展人类精准基因组编辑及成像工具：利用第三代腺病毒载体（HDAdV）介导的同源重组技术，分别矫正了帕金森氏症、儿童早衰症及范可尼贫血症等疾病遗传突变基因（Nature 2012,Cell Stem Cell 2011, Nature Communications 2014)；通过全基因组测序证明了HDAdV和Transcription activator-like effector nuclease（TALEN）两种基因编辑工具的安全性，结合两种工具的优势发展了高效基因矫正工具（telHDAdV,Cell Stem Cell 2011)；发展新型基因组三维成像体系，为探求人类衰老和疾病过程中染色质三维结构及其动态变化提供了有力工具（TTALE,Cell Research. 2017）。

　　（3）人类干细胞衰老的关键作用通路与干预手段：发现表观遗传改变和基因组不稳定性的互作在干细胞衰老过程中发挥驱动性作用（Science. 2015）；结合高通量RNA干扰和高内涵生物成像技术，筛选获得了NRF2抗氧化信号通路可以直接调控早衰症细胞衰老这一线索（Cell. 2016）；揭示SIRT6通过其特异的H3K56去乙酰化酶活性发挥对NRF2靶基因的转录激活作用，从而维持人间充质干细胞的稳态平衡（Cell Research. 2016）；利用基因编辑技术实现人类干细胞的遗传增强，获得同时抵抗细胞衰老、外界应激及致瘤性转化的优质干细胞（Cell Research. 2017）。